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DB09研究首次成功挑战曲帕双靶方案，为进一步优化HER2+晚期一线治疗临床诊疗策略提供循证医学证据。

DESTINY-Breast03（DB03）研究确立了德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位，DESTINY-Breast09（DB09）研究在此基础上进一步将T-DXd治疗线数前移，向晚期一线治疗现行标准方案THP发起了挑战。今年美国临床学会（ASCO）上，DB09研究中期结果首次惊艳亮相，这一具有重要里程碑意义的研究，引发了临床对HER2+晚期乳腺癌一线诊疗实践的一系列思考。

在此背景下，医学界特邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、丹娜•法伯癌症研究所Paolo Tarantino教授、复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、丹娜•法伯癌症研究所Filipa Lynce教授、山东第一医科大学附属肿瘤医院李永清教授和中山大学孙逸仙纪念医院赵健丽教授等国内外乳腺癌领域权威专家参与“HER2+晚期乳腺癌诊疗新实践”学术研讨会。中外专家齐聚一堂，从多视角解读DB09研究数据结果以及其对临床实践的启示，并针对临床未来诊疗方向展开热烈讨论。

国际视野——大咖领衔解读HER2+晚期乳腺癌一线治疗前沿进展

本环节由张清媛教授主持，Paolo Tarantino教授深入解读了DB09研究结果以及HER2+晚期乳腺癌一线治疗的系列重磅研究。自曲妥珠单抗问世，侵袭性乳腺癌的临床治疗迈出一大步。十年前，CLEOPATRA 研究中帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛（THP）一线治疗中位无进展生存期（mPFS）达 18.7个月，总生存期（OS）超过4年，奠定了THP治疗方案在晚期一线治疗的标准地位[1]，但是仍有部分患者在一线治疗后会出现疾病进展，临床仍存在未被满足的需求。

从左往右依次为：张清媛教授和Paolo Tarantino教授

随着时间推移，研究者们也在积极探索不同治疗方案如曲帕双靶联合不同的紫杉类、内分泌类和艾立布林等药物能否进一步提高疗效。此外，诸多新型靶向药物在当前HER2+晚期乳腺癌治疗发展历程中也扮演着重要角色。

以T-DXd为代表的新型抗体偶联药物（ADC）可将细胞毒性药物精准递送到肿瘤部位，为进一步改善HER2+晚期乳腺癌患者生存预后提供了治疗选择。DB01研究数据结果表示在中位治疗线达6线的情况下，接受T-DXd治疗的患者客观缓解率（ORR）达到60.9%，并且T-DXd在T-DM1治疗后持续有效，患者的mPFS为19.4个月（95%Cl，14.1个月-25.0个月）[2]。基于此，DB03研究进一步前移T-DXd的治疗线序，首次评估了T-DXd在二线治疗中的疗效。其结果显示，T-DXd组的mPFS达到28.8个月，约为对照组的4倍（28.8个月 vs 6.8个月），mOS亦显著延长至52.6个月，给患者带来了前所未有的治疗获益，确立了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中二线治疗中的标准地位[3,4]。

今年ASCO会议上首次公布了III期DB09研究的中期分析结果[5]。研究纳入既往未在晚期阶段接受过系统治疗（允许接受≤1线内分泌治疗）的HER2+乳腺癌患者，在新辅助/辅助治疗阶段，距离末次化疗或HER2靶向治疗的无病间期（DFI） > 6个月，与CLEOPATRA研究不同，DB09允许纳入无症状/非活动性脑转移人群。随后以1:1:1的比例将患者随机分配至接受T-DXd、T-DXd+帕妥珠单抗（P）和THP治疗。其中，有30%左右的患者存在PIK3CA突变，近一半患者为初诊晚期，70%的患者有内脏转移。既往治疗方面，约30%患者接受过曲妥珠单抗治疗，约10%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。

DB09研究的主要终点为经盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。结果显示，T-DXd治疗组的mPFS达到前所未有的40.7个月，相较于对照组的26.9个月有显著获益优势（HR=0.56；95%Cl，0.44-0.71)。同时，从PFS曲线上看，T-DXd+P和THP治疗组的曲线大概在试验开始后的4~5个月出现明显分离趋势；在随访时间2年时，T-DXd治疗组的PFS率为70.1%，THP治疗组为52.1%。亚组分析结果显示，无论疾病新发还是复发，激素受体状态（HR）和PIK3CA突变状态如何，T-DXd相较于对照组均带来显著获益。并且，T-DXd+P组的ORR为85.1%，显著优于对照组的78.6%，并且完全缓解（CR）率也较对照组高出了近一倍（15.1% vs 8.5%）。此外T-DXd+P治疗组的中位缓解持续时间（DoR）更长，优于对照组（39.2个月 vs 26.4个月）。OS方面，尽管数据成熟度只有16%，但其曲线已呈现出分离趋势，未来阳性OS结果是可以预见的。此外PFS2结果显示T-DXd+P组相较于THP组也有显著获益趋势（HR=0.60；95%Cl，0.45-0.79；P=0.00038）。

安全性方面，T-DXd+P治疗组的中位总治疗持续时间为21.7个月， THP对照组为16.9个月。紫杉烷类药物的中位治疗持续时间为4~5个月。T-DXd+P治疗组常出现的不良反应包括恶心、腹泻和中性粒细胞减少症等，与既往已知安全性特征一致。在间质性肺病（ILD）方面，T-DXd+P组12.1%的患者患出现任何级别的ILD，其中2例为5级事件，提示临床应注意加强ILD监测。心脏毒性方面，T-DXd+P和THP治疗组发生率分别为11%和7.1%。

综上所述，Paolo Tarantino教授基于DB09研究数据提出了几点思考：（ 1）与THP相比，T-DXd+P方案的疾病控制时间更长，但需重点注意长期用药安全性。（2）帕妥珠单抗对疗效的贡献仍有待进一步澄清。（3）DB09研究THP组仅10.1%的患者接受了T-DXd二线治疗，与当前临床实践存在差异，其对OS的影响有待长期随访数据阐明。（4）未来关于首次进展部位的数据将帮助我们解答T-DXd是否可以预防或延迟CNS转移的发生。

此外，III期PATINA研究评估了哌柏西利+抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）+内分泌在既往接受6-8周期诱导治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗和紫杉烷类/长春瑞滨）后未进展人群中的疗效[6]。其研究结果显示，哌柏西利联合治疗组的mPFS达44.3个月，对照组为29.1个月（HR=0.74；95%Cl，0.58-0.94；P=0.0074）。

CLEOPATRA、PATINA和DB09研究是目前针对HER2+晚期乳腺癌一线治疗的重要研究。它们在入组人群、既往治疗等方面存在差异。PATINA研究主要针对HER2+/HR+患者， 而CLEOPATRA和DB09研究入组标准不限制HR状态。CLEOPATRA研究除曲妥外不允许其他HER2靶向治疗且早期阶段末次治疗无病间期（DFI）≥12个月，而PATINA和DB09研究中的DFI为≥6个月。此外，CLEOPATRA研究未纳入脑转移患者，且不允许内分泌维持，而DB09研究允许纳入无症状/非活动性脑转移人群，且允许在完成6周期T-DXd治疗后或THP组停用紫杉类药物后同时使用内分泌治疗。

总的来说，基于DB09研究中期研究数据，T-DXd联合帕妥珠单抗将为HER2+晚期乳腺癌一线治疗提供一种新的、高效治疗选择。随着T-DXd治疗线序不断前移，PFS得到显著延长，充分管理长期治疗毒性变得尤为重要。通过“5S”原则可帮助临床科学规范管理ILD，对≥2级的ILD，建议停止使用T-DXd，同时使用类固醇类药物进行治疗。此外对于难治性的恶心、呕吐反应，可在三联标准方案的基础上给与奥氮平进行缓解。

前沿思辨——国内专家探讨DB09研究对HER2+晚期乳腺癌临床诊疗的影响

DB09研究有望继续引领当下HER2+晚期乳腺癌一线治疗的临床实践变革，同时也带来一些值得探讨的新问题和启示。本环节由张清媛教授主持，王磊苹教授从临床实践角度出发，分享了HER2+晚期乳腺癌治疗思考的主题报告，并阐述了相关见解。

从左往右依次为：张清媛教授和王磊苹教授

CLEOPATRA研究成功推动THP治疗方案成为HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗，同年T-DM1也成为了HER2+晚期乳腺癌二线治疗标准。此后十余年间，多种新型药物及联合方案向它们发起了挑战，但都未能撼动其标准治疗地位。直到T-DXd的出现，凭借其卓越的临床试验数据，改写了HER2+乳腺癌的治疗格局。

相较于 CLEOPATRA 和 PHILA 研究，DB09 研究允许既往接受多种 HER2 靶向治疗且末次治疗后 DFI>6 个月患者、5%左右的无症状/非活动性脑转移患者以及约 52%的新发晚期患者入组。同时，HR+患者在研究期间允许同时接受 ET联合治疗。因此 DB09 研究纳入的晚期一线患者群体更加广泛，更符合当下临床实践。

此外，DB09研究亚组分析结果令人鼓舞，PIK3CA是否突变不影响T-DXd+P的治疗获益，与总人群获益一致。脑转移方面，T-DXd联合帕妥珠单抗组的mPFS为31.8个月（HR=0.30；95%Cl，0.12-0.68），也与总人群获益一致。

值得注意的是，DB09研究中T-DXd+P组超过3年的中位PFS数据引人关注，但同时也引发了T-DXd治疗前移是否可能成为延长患者OS的潜在驱动因素的临床思考。一方面，将高效药物前移可快速控制疾病，为患者争取更多后续治疗机会。DB03研究显示，T-DXd二线治疗后，患者接受其他常规抗HER2治疗的中位PFS2相比对照组为45.2个月对比23.1个月，且最终转化为OS长生存获益[5]。同时DB09研究显示，T-DXd+P一线治疗后，患者接受后续治疗PFS2相比THP显示出有临床意义的改善。另一方面，临床用药仍存在不少顾虑，如过早使用T-DXd是否会导致耐药机制发生改变，从而影响后线治疗选择；以及目前T-DXd进展后的治疗方案是选择继续抗HER2治疗还是换用TKI尚不明确。

临床证据表明，绝大多数T-DXd经治患者（尤其是HER2+乳腺癌），其HER2表达仍处于可检测状态。并且T-DXd的相关耐药机制研究发现T-DXd不影响HER2表达，耐药后可继续抗HER2治疗。DB系列研究提示，T-DXd治疗后多种抗HER2方案均可选择，后续其他HER2靶向药物仍能维持治疗结局。

在优化HER2+乳腺癌后续治疗策略时，临床也面临多重挑战与机遇。首先面对丰富的治疗选择，需科学布局多种药物的序贯使用。其次，PIK3CA突变是HER2+晚期乳腺癌THP经治后早期进展的生物标志物。通过生物标志物筛选优势获益人群，可能将推动乳腺癌治疗模式从传统分型驱动转变为基因/分子分型驱动，以确保患者最大化生存获益。并且随着科学技术的不断发展，ctDNA检测技术也愈发成熟为动态监测提供新思路，如在HER2靶向治疗中，ctDNA的早期变化可能比传统影像学评估更早预测长期结局。针对难治病例如快速进展患者，正积极探索T-DXd联合靶向或者免疫治疗策略。在当前T-DXd显著提升疗效的背景下，重新规划药物序贯、耐药应对及联合策略，以平衡疗效与患者生活质量是未来重要探索方向。

智慧交锋——DB09研究带来的临床影响

随后的专家讨论环节由李俊杰教授主持，主要聚焦于以下四个话题。

Filipa Lynce 教授指出对于HER2+乳腺癌患者的治疗策略调整需根据激素受体状态分层决策；同时临床经验提示长期维持后仍可能出现HER2状态转化，需密切监测疾病复发风险。此外，尽管DB09研究证实T-DXd的显著疗效，但临床实践中仍需灵活调整用药顺序。李永清教授指出肿瘤负荷、转移情况以及患者的身体情况是制定HER2+乳腺癌一线治疗方案的关键决策因素。同时，前线药物的使用时长和疗效影响后续药物选择，患者的既往治疗史也是重要决策因素。此外，T-DXd对脑转移有较好疗效，可能优先于传统大小分子联合方案。Paolo Tarantino教授指出HER2+晚期乳腺癌治疗存在多种治疗选择，需根据患者个体情况制定个性化方案。T-DXd因脑转移疗效佳、客观缓解率高约80%等显著优势成为重要选择，尤其适用于HER2+或具侵袭性特征的患者。最终决策需综合疾病特征、患者状态及药物特性，确保高风险患者优先接受最有效治疗。赵健丽教授表示，临床针对ER-/HER2+患者，如果T-DXd不耐受，后续治疗策略可能会建议使用THP或者曲帕双靶联合治疗方案。同时，通过严格的评估（排除活动性肺炎患者）以及用药期间通过定期CT检查监测呼吸道症状，可有效降低T-DXd相关ILD的发生风险。李俊杰教授指出所有符合DB09研究入组的患者可考虑将T-DXd联合帕妥珠单抗作为一线治疗优选，依据PATINA研究取得的阳性结果，这部分高选择人群可考虑传统方案。此外，他强调临床需综合多方面因素更精准的判断和指导一线治疗的个体化决策，如评估患者个体对长期T-DXd耐受性不佳或病情控制稳定，是否可采取减量或换用维持治疗的策略，以期强效T-DXd可覆盖晚期多线/二线再挑站并促进患者长期获益，这些问题均为未来临床挑战并值得探索。

讨论环节从左上到右下依次为：邵志敏教授、李俊杰教授、Filipa Lynce 教授、李永清教授、Paolo Tarantino教授和赵健丽教授

最后，邵志敏教授对本次会议进行了总结。他表示ADC药物尤其是T-DXd正在深刻改变HER2+晚期乳腺癌临床诊疗实践。DB09研究取得的突破性数据，改变了HER2+乳腺癌的治疗格局，其研究结果有望撼动曲帕双靶方案在一线治疗中的传统优势地位。展望未来，ADC药物不仅在HER2+乳腺癌领域持续引发变革，更可能为HR+以及三阴性乳腺癌临床诊疗带来重要的治疗范式转变和突破性进展。会议在热烈的学术氛围中圆满结束，邵志敏教授再次对国内外专家表示热情感谢，希望未来有更多的突破性进展惠及更多的乳腺癌患者，也期待继续共同推动乳腺癌临床诊疗规范化与国际化。

参考文献：

[1]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[2]Saura C, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307.

[3]Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215.

[4]Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[5]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

[6]Metzger O, et al. AFT-38 PATINA: A Randomized, Open Label, Phase III Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib + Anti-HER2 Therapy + Endocrine Therapy vs. Anti-HER2 Therapy + Endocrine Therapy after Induction Treatment for Hormone Receptor-Positive (HR+)/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2024 SABCS.

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